Аскорбиновая кислота (витамин С) не образуется в организме человека, а поступает только с пищей.
Фармакологические эффекты: в количествах, значительно превышающих суточную потребность (90 мг), почти не оказывает действия, за исключением быстрого устранения симптомов гипо- и авитаминоза (цинги).
Физиологические функции: является кофактором некоторых реакций гидроксилирования и амидирования - переносит электроны на ферменты, снабжая их восстановительным эквивалентом. Участвует в реакциях гидроксилирования пролиновых и лизиновых остатков проколлагена с образованием гидроксипролина и гидроксилизина (пострансляционная модификация коллагена), окислении боковых цепей лизина в белках с образованием гидрокситриметиллизина (в процессе синтеза картинита), окислении фолиевой кислоты до фолиновой, метаболизме ЛС в микросомах печени и гидроксилировании дофамина с образованием норадреналина.
Повышает активность амидирующих ферментов, участвующих в процессинге окситоцина, АДГ и холицистокинина. Участвует в стероидогенезе в надпочечниках.
Восстанавливает Fe3+ до Fe2+ в кишечнике, способствуя его всасыванию.
Основная роль в тканях - участие в синтезе коллагена, протеогликанов и др. органических компонентов межклеточного вещества зубов, костей и эндотелия капилляров.
В низких дозах (150-250 мг/сут внутрь) улучшает комплексообразующую функцию дефероксамина при хронической интоксикации препаратами Fe, что ведет к усилению экскреции последнего.
Лечение и профилактика гипо- и авитаминоза C.
Состояния повышенной потребности в аскорбиновой кислоте: период искусственного вскармливания и интенсивного роста, несбалансированное питание, повышенные умственные и физические нагрузки, период реконвалесценции после тяжелых заболеваний, алкоголизм, ожоговая болезнь, лихорадочное состояние на фоне ОРЗ, ОРВИ; длительно текущие хронические инфекции, никотиновая зависимость, стрессовое состояние, послеоперационный период, беременность (многоплодная, на фоне никотиновой или лекарственной зависимости).
Хроническая интоксикация препаратами Fe (в составе комплексной терапии с дефероксамином).
Идиопатическая метгемоглобинемия.
Со стороны ЦНС: при длительном применении больших доз (более 1000 мг) - головная боль, повышение возбудимости ЦНС, бессонница.
Со стороны мочевыделительной системы: умеренная поллакиурия (при приеме дозы более 600 мг/сут), при длительном применении больших доз - гипероксалурия, нефролитиаз (из кальция оксалата), повреждение гломерулярного аппарата почек.
Со стороны пищеварительной системы: при приеме внутрь - раздражение слизистой оболочки ЖКТ, при длительном применении больших доз - тошнота, рвота, диарея, гиперацидный гастрит, ульцерация слизистой оболочки ЖКТ.
Со стороны ССС: при длительном применении больших доз - снижение проницаемости капилляров (возможно ухудшение трофики тканей, повышение АД, гиперкоагуляция, развитие микроангиопатий).
Аллергические реакции: кожная сыпь, гиперемия кожи.
Лабораторные показатели: тромбоцитоз, гиперпротромбинемия, эритропения, нейтрофильный лейкоцитоз, гипокалиемия, глюкозурия.
Прочие: угнетение функции инсулярного аппарата поджелудочной железы (гипергликемия, глюкозурия).
Внутрь, после еды.
Для профилактики гиповитаминоза С: взрослым - 50-100 мг/сут.
Детям: 3-6 лет -25 мг /сут; 6 - 14 лет - 50 мг /сут; 14-18 лет - 75 мг /сут;
при беременности и лактации - 300 мг/сут в течение 10-15 дней; далее по 100 мг/сут.
С лечебной целью: детям - по 50-100 мг 2-3 раза в день, взрослым - по 50-100 мг 3-5 раз в день в течение 2 нед.
При терапии цинги взрослым - до 1000 мг в сутки, детям - до 500 мг в сутки.
Максимальная суточная доза для взрослых - 1000 мг.
Хроническая интоксикация препаратами Fe (в составе комплексной терапии с дефероксамином): взрослым - 200 мг/сут, детям до 10 лет - 50 мг/сут, детям старше 10 лет - 100 мг/сут.
Идиопатическая метгемоглобинемия - не менее 150 мг в сутки.
Порошок используют для приготовления напитков - 1000 мг на 1 л воды (сока).
Продукты, богатые аскорбиновой кислотой: цитрусовые, зелень, овощи (перец, брокколи, кочанная капуста, помидоры, картофель). При хранении продуктов (включая длительное замораживание, высушивание, соление, маринование), приготовлении пищи (особенно в медной посуде), измельчении овощей и фруктов в салатах, приготовлении пюре происходит частичное разрушение аскорбиновой кислоты (при температурной обработке - до 30-50%).
Высокие дозы аскорбиновой кислоты усиливают экскрецию оксалатов, способствуя образованию камней в почках. У новорожденных, матери которых принимали высокие дозы аскорбиновой кислоты, и у взрослых, которые принимали высокие дозы, может наблюдаться "рикошетная" цинга. В связи со стимулирующим действием аскорбиновой кислоты на синтез кортикостероидных гормонов необходимо следить за функцией надпочечников и АД.
При длительном применении больших доз возможно угнетение функции инсулярного аппарата поджелудочной железы, поэтому в процессе лечения ее необходимо регулярно контролировать.
У пациентов с повышенным содержанием Fe в организме следует применять аскорбиновую кислоту в минимальных дозах.
Интенсивное потребление жевательных таблеток или рассасывание пероральных форм может вызвать повреждение зубной эмали.
Аскорбиновая кислота как восстановитель может искажать результаты различных лабораторных тестов (содержание в крови и мочи глюкозы, билирубина, активности "печеночных" трансаминаз и ЛДГ).
При беременности и в период лактации применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает риск для плода и ребенка.
Минимальная ежедневная потребность в аскорбиновой кислоте во II-III триместрах беременности - около 60 мг. Следует иметь в виду, что плод может адаптироваться к высоким дозам аскорбиновой кислоты, которую принимает беременная женщина, и затем у новорожденного возможно развитие синдрома "отмены".
Минимальная ежедневная потребность в период лактации - 80 мг. Диета матери, содержащая адекватное количество аскорбиновой кислоты, достаточна для профилактики её дефицита у грудного ребенка. Теоретически существует опасность для ребенка при применении матерью высоких доз аскорбиновой кислоты (рекомендуется не превышать кормящей матерью ежедневной потребности в аскорбиновой кислоте). Антитромботические препараты, включая
ривароксабан, следует с осторожностью использовать в лечении
пациентов с повышенным риском кровотечения (см. раздел 'С
осторожностью').
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс
креатинина < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может
быть значимо повышена, что может привести к повышенному риску
кровотечений. Вследствие основного заболевания для этих пациентов
повышен риск как кровотечения, так и тромбоза (см. раздел 'С
осторожностью').
Применение ривароксабана не изучалось в клинических исследованиях
при оперативных вмешательствах, предпринимаемых при переломах
бедра (см. раздел 'Противопоказания').
При необъяснимом снижении гемоглобина или артериального давления
необходимо искать источник кровотечения.
На фоне лечения ривароксабаном удлинения интервала QT не
наблюдалось.
При выполнении спинномозговой пункции и эпидуральной/ спинальной
анестезии для пациентов, получающих ингибиторы агрегации
тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений,
существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы,
которая может привести к длительному параличу. Риск этих событий в
дальнейшем повышается при использовании постоянных катетеров или
сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на
гемостаз. Травма при выполнении эпидуральной или спинномозговой
пункции или повторная пункция также могут способствовать повышению
риска. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления
признаков или симптомов неврологических нарушений (например,
онемения или слабости ног, дисфункции кишечника или мочевого
пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима
срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить
потенциальную пользу и риск перед проведением спинномозгового
вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или готовящимся
к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.
Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18
часов после назначения последней дозы ривароксабана. Ривароксабан
не следует назначать ранее, чем через 6 часов после извлечения
эпидурального катетера. В случае травматичной пункции назначение
ривароксабана следует отложить на 24 часа.
Данные по безопасности, полученные из доклинических исследований
За исключением эффектов, связанных с усилением фармакологического
действия (кровотечений), при анализе доклинических данных,
полученных в исследованиях по фармакологической безопасности,
специфической опасности для человека не обнаружено.
Повышает концентрацию в крови бензилпенициллина и тетрациклинов; в дозе 1 г/сут повышает биодоступность этинилэстрадиола (в т.ч. входящего в состав пероральных контрацептивов).
Улучшает всасывание в кишечнике препаратов Fe (переводит трехвалентное железо в двухвалентное); может повышать выведение железа при одновременном применении с дефероксамином.
Снижает эффективность гепарина и непрямых антикоагулянтов.
АСК, пероральные контрацептивы, свежие соки и щелочное питье снижают всасывание и усвоение.
При одновременном применении с АСК повышается выведение с мочой аскорбиновой кислоты и снижается выведение АСК.
АСК снижает абсорбцию аскорбиновой кислоты примерно на 30%.
Увеличивает риск развития кристаллурии при лечении салицилатами и сульфаниламидами короткого действия, замедляет выведение почками кислот, увеличивает выведение ЛС, имеющих щелочную реакцию (в т.ч. алкалоидов), снижает концентрацию в крови пероральных контрацептивов.
Повышает общий клиренс этанола, который в свою очередь снижает концентрацию аскорбиновой кислоты в организме.
ЛС хинолинового ряда, CaCl2, салицилаты, ГКС при длительном применении истощают запасы аскорбиновой кислоты.
При одновременном применении уменьшает хронотропное действие изопреналина.
При длительном применении или применении в высоких дозах может препятствовать взаимодействию дисульфирама и этанола.
В высоких дозах повышает выведение мексилетина почками.
Барбитураты и примидон повышают выведение аскорбиновой кислоты с мочой.
Уменьшает терапевтическое действие антипсихотических ЛС (нейролептиков) - производных фенотиазина, канальцевую реабсорбцию амфетамина и трициклических антидепрессантов. Фармакокинетические взаимодействия
Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством
метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450
(CYP3A4, CYP2J2), а также - путем почечной экскреции неизмененного
лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-
gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной
железы) (см. раздел 'Фармакокинетика').
Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP3A4 и
другие важные изоформы цитохрома.
Одновременное применение ривароксабана и сильных ингибиторов
изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению
почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значимо
увеличить системное воздействие.
Совместное применение ривароксабана и азолового противогрибкового
средства кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным
ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению
средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6 раза и увеличению
средней Смакс. ривароксабана в 1,7 раза, что сопровождалось
значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.
Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧ
ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным
ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению
средней равновесной AUC ривароксабана в 2,5 раза и увеличению
средней Смакс. ривароксабана в 1,6 раза, что сопровождалось
значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.
В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у
пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми
препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ (см.
раздел 'С осторожностью').
Ожидается, что другие лекарственные вещества, сильно угнетающие
только один из путей выведения ривароксабана - с участием CYP3A4
или Р-гликопротеина, будут увеличивать концентрацию ривароксабана
в плазме до менее значимых значений.
Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), сильно подавляющий
изофермент CYP3A4 и умеренно подавляющий Р-гликопротеин, вызывал
увеличение значений AUC в 1.5 раз и Смакс. ривароксабана в 1,4
раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC
и Смакс. и считается клинически незначимым.
Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий
изофермент CYP3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение значений
AUC и Смакс. ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет
порядок нормальной изменчивости AUC и Смакс. и считается
клинически незначимым.
Совместное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося
сильным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению
средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному
уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение
ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например,
фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами
зверобоя продырявленного) также может привести к снижению
концентраций ривароксабана в
плазме. Уменьшение концентраций ривароксабана в плазме признано
клинически незначимым.
Фармакодинамические взаимодействия
После комбинированного назначения эноксапарина натрия (однократная
доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался
суммационный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не
сопровождавшийся дополнительными суммационными
эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое
время, АЧТВ).
Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.
После совместного назначения ривароксабана и напроксена в дозе 500
мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не
наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более
выраженный фармакодинамический ответ.
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между
ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим
назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов
обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не
коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и содержанием Р-селектина
или GPIIb/IIIa-рецептора.
Сопутствующее применение других препаратов
Не отмечалось клинических значимых фармакокинетических или
фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении
ривароксабана с мидазоламом (субстратом CYP3A4), дигоксином
(субстратом Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстратом
CYP3A4 и P-gp).
Клинически значимого взаимодействия с пищей не отмечалось.
Несовместимость
Неизвестна
Влияние на лабораторные параметры
Влияние на результаты проб на параметры свертывания
(протромбиновое время, АЧТВ, HepTestR) соответствует ожидаемому с
учетом механизма действия ривароксабана.