Даунозом

Даунорубицин липосомальный (Daunorubicin liposomal)

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, продуцируемый Streptomyces coeruleorubidis, с цитостатическим действием. Действует на S-фазу митоза. Блокирует матричную функцию ДНК, нарушая синтез нуклеиновых кислот и белка. Считают, что механизм действия основан на интеркаляции антрациклина между соседними парами оснований двойной спирали ДНК, что препятствует ее разворачиванию для последующей репликации. Противоопухолевая активность реализуется также через взаимодействие с мембранами и образование свободных радикалов семихинонного типа.

Характеризуется высокой антимитотической активностью и высокой (в отличие от нелипосомального даунорубицина) избирательностью действия. Полагают, что механизм доставки даунорубицина в солидные опухоли связан с повышенной проницаемостью сосудистой сети опухоли для некоторых частиц, сходных по размеру с везикулами липосомального даунорубицина. Внутри опухоли везикулы препарата проникают в опухолевые клетки, после чего происходит разрыв липосом с высвобождением внутрь клетки свободного даунорубицина. Кроме того, свободный даунорубицин в измеряемых концентрациях присутствует в плазме, что может дополнительно усиливать противоопухолевый эффект.

Результаты исследования терапевтического действия показали большую эффективность воздействия на солидные опухоли липосомального даунорубицина перед обычным.

Саркома Капоши на фоне ВИЧ-инфекции (при неэффективности местной терапии или системной терапии интерфероном альфа).

Гиперчувствительность (в т.ч. к др. антрациклинам или антрацендионам), тяжелое угнетение функции костного мозга (лейкопения – число лейкоцитов ниже 4 тыс./мкл, гранулоцитопения – менее 750/мкл, тромбоцитопения – число тромбоцитов ниже 120 тыс./мкл), декомпенсированная ХСН, терминальная стадия болезни, кахексия, тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (в фазе обострения), острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай).C осторожностью. Одновременное применение липидных ЛС для парентерального питания, угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками), гиперурикемия (особенно проявляющаяся подагрой или уратным нефроуролитиазом), беременность, период лактации, детский и пожилой возраст (безопасность и эффективность применения не установлены).

Со стороны органов кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения).

Со стороны ССС: повышение АД (несимптоматическое), обморок; потенциально возможно (при высоких дозах – более 300 мг/кв.м) развитие СН (аритмия, тахикардия, одышка, отечность в области голеностопных суставов).

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, зубная боль, дисфагия, тошнота, рвота, диарея, тенезмы, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ (язвенный стоматит, эзофагит и др.).

Со стороны нервной системы: головная боль, сонливость или бессонница, тремор.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, никтурия или полиурия.

Со стороны органов чувств: боль в глазах, конъюнктивит, звон в ушах.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд; инфузионные реакции – боль в спине, чувство сжатия в грудной клетке (возникают в первые 5-10 мин инфузии и проходят при снижении скорости инфузии или ее прекращении).

Местные реакции: в месте введения – флебиты, болезненные очаги воспаления (панникулит); при попадании под кожу – некроз окружающих тканей.

Прочие: алопеция, гиперурикемия, оппортунистические инфекции, лихорадка.

Только в/в, в течение не менее 30-60 мин, рекомендуемая начальная доза – 40 мг/кв.м 1 раз в 2 нед. Дозу подбирают индивидуально до получения положительного эффекта и продолжают в течение всего срока эффективности.

Перед введением раствор разбавляют 5% раствором декстрозы до концентрации 0.2-1 мг/мл. Готовый раствор должен быть использован не позднее чем через 6 ч после приготовления.

Пациентам с нарушением функции почек дозу уменьшают – при концентрации креатинина в сыворотке крови выше 0.3 ммоль/л рекомендуется использовать половину обычной дозы.

При нарушении функции печени и концентрации билирубина в сыворотке крови 20.5-51.3 мкмоль/л следует использовать 3/4 обычной дозы, а при концентрации билирубина выше 51.3 мкмоль/л – половину обычной дозы.

Лечение должно проводиться в условиях специализированного отделения специалистом, имеющим опыт противоопухолевой химиотерапии.

Должен использоваться только свежеприготовленный раствор препарата.

Перед началом и в ходе лечения необходим контроль картины периферической крови, функционального состояния почек, печени, ССС (ЭхоКГ, ЭКГ).

На фоне лечения антрациклинами у большинства больных может отмечаться алопеция, которая менее выражена при лечении липосомальным даунорубицином и исчезает через 5 нед или более после завершения курса терапии.

Особое внимание должно быть уделено больным, получающим комбинированную химиотерапию с использованием др. противоопухолевых ЛС, оказывающих угнетающее действие на функцию костного мозга.

Следует проявлять осторожность при применении совместно с липидными препаратами для парентерального питания и вместе с др. липосомальными продуктами.

При в/в введении следует соблюдать меры предосторожности во избежании экстравазации препарата, а также избегать попадания в глаза.

Необходимо иметь в виду, что применение препарата может приводить к наследуемым генетическим изменениям. Пациентам мужского пола следует тщательно соблюдать меры по контрацепции во время терапии и в течение 6 мес после лечения. Женщины должны избегать беременности во время лечения.

Применение нелипосомального даунорубицина может приводить к КМП и ХСН. Подобные побочные эффекты не отмечены при клиническом использовании липосомального даунорубицина. Тем не менее следует учитывать возможность кардиотоксического действия, поэтому все больные, получающие препарат, должны подвергаться в течение всего курса лечения частому ЭКГ-обследованию. Преходящие изменения ЭКГ, такие как уплощение зубца Т, снижение сегмента S-T и клинически малозначимые нарушения ритма, не являются показаниями к прекращению терапии. Снижение вольтажа комплекса QRS является более специфическим проявлением кардиотоксического действия. При появлении данного изменения следует рассмотреть возможность проведения специфического теста, позволяющего наиболее точно определить наличие повреждения миокарда, вызванного антрациклинами, – биопсию эндокарда.

По сравнению с ЭКГ более специфическим методом для оценки и контроля сердечной функции является измерение фракции выброса из ЛЖ. Данные методы следует применять у больных с повышенным риском развития КМП перед началом терапии (в т.ч. с наличием в анамнезе заболеваний ССС) и периодически в ходе лечения, особенно в тех случаях, когда кумулятивная доза превышает 800 мг/кв.м. При появлении признаков КМП (снижение объема фракции выброса из ЛЖ по сравнению с таковым до начала проведения терапии и/или значение данного показателя клинически значимо снижено – менее 45%) следует провести биопсию эндокарда. При этом необходимо тщательно оценить соотношение возможной пользы от дальнейшей терапии и риска необратимого повреждения сердечной мышцы. ХСН вследствие КМП может развиться неожиданно, без предварительно наблюдаемых изменений ЭКГ, а также может проявиться через несколько недель после прекращения терапии.

При расчете общей дозы следует учитывать также дозы кардиотоксичных ЛС (в т.ч. др. антрациклинов, антрацендионов, 5-фторурацила и др.), полученных или получаемых пациентом.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами, также необходимо избегать контактов с бактериальными инфекциями и занятий контактными видами спорта, при которых возможны кровоизлияния и травмы (особенно больным с угнетением костномозгового кроветворения).

Побочных эффектов при взаимодействии с антиретровирусными ЛС не наблюдалось.

Фармацевтически несовместим с гепарином и дексаметазона фосфатом (даунорубицин образует осадок), сильнощелочными растворами (pH более 8; вследствие непрочности гликозидной связи даунорубицина), 0.9% раствором NaCl (агрегация липосом), примесями, содержащими бактериостатические агенты – бензиловый спирт или др. детергентоподобные вещества (могут вызвать разрыв бислойной мембраны липосом, что приведет к преждевременной утечке активного ингредиента).

В качестве растворителя можно использовать только 5% раствор декстрозы.

Совместим с винкристином, циклофосфаном, 6-меркаптопурином, преднизолоном, L-аспарагиназой, метотрексатом.

Гепатотоксические ЛС (в т.ч. метотрексат) увеличивают риск нарушения функции печени.

Др. противоопухолевые ЛС усиливают терапевтический эффект и выраженность угнетения костного мозга.

Циклофосфамид, лучевая терапия, др. противоопухолевые ЛС, препараты Li+ усиливают кардиотоксичность.

Снижает противоподагрический эффект аллопуринола, колхицина и сульфинпиразона и блокаторов канальцевой секреции (может потребоваться коррекция доз противоподагрических ЛС; для устранения гиперурикемии, возникшей на фоне лечения липосомальным даунорубицином, более предпочтительным является аллопуринол, поскольку урикозурические противоподагрические ЛС увеличивают риск возникновения нефропатии).

При введении живых вирусных вакцин возможна репликация вакцинного вируса и усиление побочных эффектов, инактивированных вакцин – снижение выработки противовирусных антител.